Лекарства и плацента

                Для безопасного назначения препаратов беременной женщине мы должны быть в курсе физиологических изменений при беременности и факторов, влияющих на передачу препаратов через плацентарный барьер.

Физиологические изменения во время беременности, имеющие отношение к фармакологии

Сердечно-сосудистая система

            Сердечный выброс и ударный объем растут в течение первого триместра и могут достигать увеличения на 50% к моменту родов [1]. Сосудистый объем увеличивается на 1500 мл,  объем плазмы увеличивается на 40%, количество эритроцитов на 20%, что вызывает незначительную анемию. Системное сосудистое сопротивление снижается на 20 %, как результат повышенного сердечного выброса и сниженного сосудистого тонуса. Маточная, церебральная и почечная перфузия повышается, как и региональная перфузия некоторых других органов. Например, перфузия скелетных мышц возрастает, что приводит к снижению времени действия мышечных релаксантов.
             Аортокавальная компрессия становится значительной  во втором триместре и может вызвать снижение сердечного выброса на 10-30% [2]. Как учит классическая школа, положение на левом боку снимает компрессию, однако, положение на правом боку тоже. Аортокавальная компрессия объясняет склонность беременных к варикозу, а также сниженную потребность в анестетиках при эпидуральной анестезии.

Дыхательная система

            Потребеление кислорода существенно возрастает во время беременности, что ассоциируется с гипервентиляцией, дыхательным алкалозом и гипокалиемией. PaCO₂ снижается до 30-34 mmHg. Функциональная остаточная емкость снижается за счет компрессии диафрагмы беременной маткой, это объясняет необходимость увеличения времени преоксигенации и повышение скорости индукции в наркозд с помощью ингаляционных анестетиков.

Центральная нервная система

            Болевой порог существенно возрастает за счет гормональных изменений [3] (уровень эндорфинов повышен, что вызвано повышенным содержанием прогестерона). Таким образом, чувствительность к наркотическим анестетикам повышена, в то время как потребность в местных анестетиках (даже при периферическом нервном блоке) снижена.

Другие изменения

                У большинства беременных женщин концентрация щелочной фосфатазы плазмы немного повышена, что говорит о незначительном холестазе, не отражающемся существенно на функции печени.  Почечный крвоток и скорость гломерулярной фильтрации возрастают на ранних сроках беременности вместе с повышением клиренса креатинина и снижением его концентрации в крови.

Факторы, влияющие на гамато-плацентарный барьер

Материнские факторы

    Для нормального развития плода необходима доставка нужного количества кислорода, что зависит от кровотока через плаценту.  Он может достигать 700 мл/мин, что составляет 10% СВ. Сосуды матки максимально расширены и не отвечают на сосудосуживающую стимуляцию. Таким образом, доставка кислорода плоду потавлена в зависимость от среднего артериального давления. В течение маточного сокращения сосуды матки полностью передавливаются и кровоток останавливается, также останавливается и передача через гемато-плацентарный барьер. В то время, когда матка начинает расслабляться, кровоток по маточным артериям вновь возрастает , однако вены остаются передавленными, таким образом существенно растет гемато-плацентарная передача.
             Говоря в общем, любой фактор, приводящий к снижению артериального давления, снижает также маточный кровоток и доставку препарата плоду. Повышение тонуса маточной мускулатуры имитирует сокращение и полностью останавливает передачу кислорода и веществ через плацентарный барьер.
            Следующий фактор, влияющий на плацентарную передачу – это  концентрация вещества в крови матери. Она в свою очередь зависит от величины назначенной дозы, скорости и кратности введения, склонности к кумуляции. Метаболизм препарата также существенно влияет на его концентрацию. Так, системная резорбция препарата при эпидуральном введении может быть эквивалентна внутримышечному введению. Для снижения скорости всасывания из эпидурального пространства, применяется адреналин.
            Фармакологические характеристики препарата также существенно влияют на его передачу через плацентарный барьер. Так, препараты, облядающие высоким коэффициентом связывания с белками плазмы проникают через плаценту в меньшей степени, поскольку она пропускает только свободную фракцию вещества. Большинство препаратов, доступных в анестезиологии, являются слабыми основаниями, т.е. их pKa > pH матери, следовательно, они  не ионизированы, более липофильны и более склонны к проникновению через гемато-плацентарный барьер.

Факторы плаценты

                Основным способом  плацентарной передачи веществ является пассивная диффузия. Таким образом, количество переданного вещества прямо пропорционально градиенту концентрации через полунепроницаемую мембрану (плаценту) – разницу в концентрации вещества в плазме матери и ребенка  - но также зависит от площади поверхности объмена (сосудистой сети плаценты). В человеческой плаценте площадь обмена составляет 1,8-2 м², но может быть снижена при гипертензии или при отслойке. Толщина плаценты обратно пропорциональна скорости диффузии, т.е. чем толще плацента, тем меньше препарата проникает через нее в единицу времени. Она может увеличиваться при некоторых заболеваниях матери, например при гипертензии (отек плаценты) или при сахарном диабете.
                Свойства самого препарата имеют существенное влияние на факт передачи через плаценту. Она возрастает при использовании липофильного, неионизированного препарата с низким молекулярным весом и низким коэффициентом связывания с белком плазмы.

Факторы плода 

                Захват лекарства плодом зависит от растворимости препарата и его концентрации в крови плода. Ацидоз у плода повышает ионизацию препрата и приводит к его накоплению в крови плода. Местное распределение вещества в организме плода зависит от распределения  фетального кровотока. В норме, большую часть препарата получают мозг и печень. Однако, при ацидозе происходит перераспределение препарата и он может накапливаться в приоритарных органах (мозг, сердце). Функции печени и почек по выведению препарата не развиты в достаточной мере у новорожденного и плода, что объясняет более долгий период полувыведения препаратов. Таким образом, лекарства, даваемы е беременной, могут иметь продленное действие в организме новорожденного. Метаболические механизмы также развиты в меньшей степени и могут стать причиной задержки вещества в организме плода.

Анестезиологические препараты и гемато-плацентарный барьер

Внутривенные агенты

            Тиопетнал легко проникает плацентарный барьер. После внутривенного назначения матери, пиковая концентрация в пупочной вене достигается через 1 минуту и в пупочной артерии – через 3 минуты. Таким образом, соотношение пупочная вена/материнская вена (UV/MV) равyяется 1 [4]. Дозы тиопентала выше 4 мг/кг могут вызвать депрессию плода и занижение оценки по Апгар. Pickering et al на овцах показал, что большие дозы тиопентала (6 мг/кг и больше) вызывают снижение мозгового кровотока у плода на 20-40% , снижают сердечный выброс и вызывают тканевую гипоксию [5]. Во время интубации беременной женщины (как правило с пониженной дозировкой тиопентала и без опиоидов), повышение артериального давления вследствие гиперкатехолеминемии вызывает снижение плацентарного кровотока и может способствовать гипоксии плода.
            Тем не менее, проведенные исследования не показали снижения оценки по Апгар у новорожденных, рожденных от матерей под общей анестезией, даже в случаях, когда период от введения тиопентала до момента разрешения был невелик. Тем не менее, более углубленные тесты (такие, как, например, поведенческие) могут быть изменены в течение более чем 48 часов [6,7].
            Пропофол также проникает через гемато-плацентарный барьер и имеен коэффициент UV/MV 0,7-0,75 [8]. После индукции в дозе 2 мг/кг, маточно плацентарный кровоток (беременные овцы) не изменяется. При повышении дозы, плацентарный транспорт препарата становится более значительным, что приводит к уменьшению оценки по Апгар и сниженным поведенческим тестам. Значения тестов возвращаются к норма в течение 1 часа. В исследованиях показано, что безопасное применение пропофола, без риска депрессии плода, должно проводиться в дозах 2 -2,5 мг/кг индукция и поддержание 5 мг/кг [9]. Более высокие поддерживающие дозы приводят к снижению оценки по NACS.
                Этомидат показан пациенткам с нестабильной гемодинамикой. Поскольку он имеет невысокую молекулярную массу и низкий коэффициент связывания с белками, то быстро проникает плаценту. Его UV/MV коэффициент составляет 0,5 [10]. Нам не удалось найти ни одного исследования, в котором упоминалось бы о влиянии этомидата на маточный кровоток. В большинстве испытаний, влияния введения препарата на оценку по Апгар не отмечено.

Закись азота и ингаляционные анестетики

                Закись азота имеет небольшой молекулярный вес и проникает через плаценту с коэффициентом UV/MV 0,8 [11]. По причине невысокой липофильности, проникновение ее к плоду зависит только от времени назначения (чем дольше матери ингалируется закись, тем в большей дозе она проникает через плаценту). Таким образом, если при назначении закиси в течение 5 минут, оценку >7 баллов по Апгар имеют 88% новорожденных, при ингаляции в течение 20 минут – только 50% . 
                Галотан является высоко липофильным препаратом и имеет низкий молекулярный вес. Его коэффициент UV/MV равет 0,7. Захват препарата плодом крайне высок (UA/UV = 2,9). Галотан может вызывать существенные гемодинамические нарушения (такие как снижение АД, сердечного выброса и плацентарного кровотока) при концентрации на вдохе > 1 об%. У беременных МАК галотана снижается на 30% всвязи с физиологическими особенностями организма беременной и еще на 30% при его комбинации с закисью азота. Таким образом, в низких концентрациях галотан может использоваться как компонент комбинированнй анестезии у беременных. На момент написания статьи данных о применении новых препаратов (севофлюран, десфлюран) не найдено, однако можно предположить, что правомочна экстраполяция данных галотана на эти средства.

Миорелаксанты

                Строго говоря, эти препараты гидрофильны и плохо проникают плацентарный барьер. Дитилин может быть найден в крови плода только после применения в дозе 2 мг/кг [12]. Недеполяризующие агенты имеют UV/UM коэффициент 0,1 – 0,2. Другими словами, плацентарный транспорт релаксантов клинически незначителен [13].

Опиоиды

                Опиоиды являются высоколипофильными соединениями и легко проникают через плацентарный барьер. Дозы их во время родоразрешения могут быть значительными и высокое содержание в крови плода вызывает депрессию новорожденного.
                Фентанил является одним из наиболее липофильных препратов, он обладает высочайшим коэффициентом проникновения через плаценту. Тем не менее, большинство исследований не обнаружило изменений (нарушения дыхательной функции и снижения оценки по NACS) у новорожденного после его эпидурального введения, что объясняется низкой степенью резорбции и низким содержанием препарата в крови матери. Подобными характеристиками обладает и суфентанил.
                Альфентанил менее липофилен, чем суфентанил и его UV/MV коэффициент составляет 0,3 [14]. Более того, он на 90% связывается с белками плазмы, что объясняет, почему низкие дозы препарата могут безопасно использоваться у беременных (менее 15 мкг/кг)

Местные анестетики

                Местные анестетики являются слабыми основаниями с pKa от 7,7 до 8,5, что объясняет разницу в связывании с белками плазмы (95% для L-бупивакаина, рацемического бупивакаина и ропивакаина и 70% для лидокаина). Проникновение препаратов в материнский кровоток сокращается за счет применения адреналина, как компонента смеси анестетиков при эпидуральной анестезии.
                Коэффициент проникновения лидокаина наиболее значителен у лидокаина (UV/MV 0,55), что объясняется его низким связыванием с белками плазмы. В противоположность ему, бупивакаин и ропивакаин имеют UV/MV коэффициент 0,3 [15]. В старых исследования, датированных 80-м годом сообщалось о негативном влиянии лидокаина на новорожденного – регистрировался моторный блок  в раннем послеродовом периоде [16], тем не менее, данное влияние было опровергнуто последними исследованиями. Применение лидокаина не рекомендуется по причине его выраженной способности вызывать моторный блок у матери при эпидуральном введении, что нежелательно в родах.
                Использование мепивакаина не рекомендуется у беременных вследствие его низкого метаболизма в организме новорожденного и потенциальной способности вызывать нежелательные эффекты.
                Теоретически, отрицательный эффект местных анестетиков может возрастать при ацидозе  у плода.
                Местные анестетики сами по себе не вызывают снижения маточного кровотока, однако это может вызвать снижение АД при выполнении центральных нервных блоков. Необходимо строго контролировать гемодинамические параметры матери, особенно если используется спинномозговая анестезия.

Выводы 

            Многие анестетики способны проникать через плацентарный барьер и вызывать депрессию новорожденного, однако применение их в низких дозах, чаще всего, бывает безопасным. Тем не менее, технологии, позволяющие снизить поступление анестетиков в кровь матери (центральные нервные блоки) являются, на сегодняшний день, методиками выбора.
            Каждый новый препарат должен быть изучен на предмет способности проникать через гемато-плацентарный барьер прежде, чем начнется его применение в акушерстве.

Литература