Эффект вазопрессоров на микроциркуляцию в слизистой ЖКТ

J. Pottecher, S. Deruddre, and J. Duranteau, 2007.

Перевод с английского Смирнов В.М.

Введение

             Последние исследования продемонстрировали важность нарушений микроциркуляции на ранних стадиях сепсиса [1-3]. Желудочно-кишечный тракт, в частности спланхническая перфузия  занимают ключевую позицию в патогенезе полиорганной недостаточности. Механизм нарушения микроциркуляции при сепсисе можно назвать комплексным, поскольку он включает в себя не только повышение сердечного выброса при снижении системного артериального давления, но также и перераспределение регионарного кровотока за счет действия медиаторов воспаления на гладкую мускулатуру сосудистой стенки. Эта комплексность очевидна учитывая изменения в кишечной микроциркуляции, которые не могут быть объяснены изменениями в системной гемодинамике. Действительно, в предыдущем исследовании с помощью прижизненной микроскопии, нами было показано, что нарушения в кишечной микроциркуляции при геморрагическом и септическом шоке проявляются по разному при одинаковом снижении перфузионного давления. Другими исследователями были выявлены возможные причины этих изменений. Вовлечение воспалительных компонентов, вызванных активацией лейкоцитов и выбросом цитокинов играет значительно большую роль при септическом, нежели при геморрагическом шоке. Более того, изменения реологии крови, такие, как нарушения формы эритроцитов, способны существенным образом влиять на перфузию ворсинок слизистой [4,5].

            В раннюю фазу септического шока, когда адекватной инфузии больших объемов жидкости оказывается недостаточно для восстановления гемодинамики, рекомендуется начало терапии вазопрессорами. Также она может потребоваться в качестве временной меры, когда не достигнуто достаточное давление наполнения желудочков. К потенциальным вазопрессорам относят дофамин, норадреналин, адреналин, фенилэфрин (мезатон) и вазопрессин. Martin et al. [7] установили преимущества использования норадреналина при септическом шоке.  Другие исследования сообщают о преимуществах вазопрессина, позволяющего отказаться от катехоламинов [8,9].

            Тем не менее, действие этих препаратов на микроциркуляцию остается неизученным и некоторые аспекты могут влиять на выбор катехоламина при септическом шоке. Таким образом, идеальный вазопрессор для первой фазы септического шока не определен. Так же обсуждается вопрос применения вазодилятаторов, способных «открыть капилляры» и восстанорвить кровоток в слизистой при этой патологии [10].

             Действие вазопрессоров

             Мы изучали микроциркуляцию в слизистой кишки на мышах с помошью прижизненной микроскопии в условиях индуцированного эндотоксинового шока [11]. Оцеивалась скорость продвижения эритроцитов в артериоле ворсинок слизистой кишки, а также плотность перфузируемых ворсинок. Через час после введения эндотоксина перфузионнное давление снижалось до 46 mmHg, параллельно с этим снижалось количество перфузируемых ворсинок и скорость продвижения эритроцитов по артериоле. Ни один из вазопрессоров, титруемых с целью восстановления уровня среднего артериального давления, не оказался способен восстановить изучаемые параметры до исходного уровня, однако вазопрессин и норадреналин смогли предотвратить их дальнейшее ухудшение (Рисунок 1). Эти данные соответствуют результатам исследования Levy et al. [12], отметившим, что ни вазопрессин ни норадреналин не способны восстановить кишечную перфузию в дозах, восстанавливающих АД. Это подтверждает, что восстановление артериального давления не достаточно для восстановления доставки кислорода на уровне слизистой кишки.

 Рис 1. Изменения в скорости тока эритроцитов в ворсинках кишки. Введение токсина кишечной палочки мышам через час вызывало снижение артериального давления и перфузии кишки. Мыши были рандомизированы на несколько групп по 6 особей в каждой: продолжительная инфузия физраствора (контрольная группа), группа норадреналина (NE), вазопрессина (VP), L-аргинина (L-arg), норадреналина и L-аргинина, вазопрессина и L-аргинина. Дозы вазопрессоров не повышались после восстановления АД до исходного  уровня. Изменения скорости продвижения эритроцитов по артериоле ворсинки были выражены в процентах от исходного уровня и существенно различались между группами.

 Как ранее было предположено  Vallet et al. [13], скрытая гипоксия может сохраняться после восстановления нормального уровня АД. Однако не стоит забывать, что сложность интерпретации данных, полученных на опытах с малыми животными состоит в сложности определения адекватности волемической нагрузки, следовательно, эффект вазопрессоров может зависеть от уровня гидратации. Также не может быть исключен и метаболический эффект изучаемых препаратов, может влиять на доставку кислорода. Таким образом, результат наших исследований - одинаковый гемодинамический эффект норадреналина и вазопрессина на микроциркуляцию в стенке кишки - не противоречит данным Levy et al. [12], утверждающим, что вазопрессин, но не норадреналин, может снижать отрицательное действие медиаторов воспаления на перфузию слизистой (повышение лактата или соотношения лактат/пируват).

Эффект альфа-агонистов на микроциркуляцию противоречив и сложно прогнозировать действие того или иного препарата на кровоток в слизистой кишки. Неоспоримым остается тот факт, что эффект альфа-миметиков на микроциркуляцию различен для разных органов и зависит от назначенной дозы. Касательно макрогемодинамики, Malay et al. [14] указывает, что вазопрессин, назначаемый в небольших дозах, с целью восстановления уровня АД не влияет на кровоток в сонных, кишечных и почечных артериях. Тем не менее, уже умеренное повышение дозы может снизить почечный и кишечный кровоток. Эти данные говорят о том, что вазопрессин может применяться в узком диапазоне доз и подтверждают практику назначаения этого препарата в фиксированнно низких дозах, как правило 0,04 – 0,1 ед/мин. Westphal et al. [15] на модели мышей продемонстрировали драматическое снижение перфузии ворсинок слизистой кишки в условиях инфузии аргинина-вазопрессина при индуцированном септическом шоке. Однако, следует упомянуть, что в этом исследовании среднее артериальное давление все время оставалось нормальным. При данном условии, улучшение от назначения вазопрессоров невозможно. Недавно Knotzer et al. [17]  продемонстрировали снижение сердечного выброса, системной доставки кислорода и перфузии кишечной стенки со снижением PO2 слизистой при назначении аргинина-вазопрессина свиньям с неэндотоксиновым шоком. Однако, при септическом шоке аргинин-вазопрессин не снижает сердечного выброса, системной доставки кислорода, перфузию кишки и  РО2 слизистой [18].

Волемический статус пациента является важным фактором, влияющим на эффект вазопрессина. Asfar et al. [19] продемонстрировали улучшение микроциркуляции в слизистой кишки при назначении низких доз терлипрессина мышам с адекватным волемическим статусом и ее ухудшение у мышей с дефицитом жидкости.

            Эффект альфа-миметиков был также изучен в клинических испытаниях. Haren et al.[20] на группе норадреналин-зависимых пациентов с септическим шоком показали существенное повышение РСО2 слизистой кишки, сравнимое с ее гипоперфузией, при назначении низких доз (0,06 ед/мин) вазопрессина. Кроме того, при замене норадреналина вазопрессином в дозах, достаточных для поддержания нормальных уровней среднего АД, РСО2 слизистой кишки драматически повышался [21]. В противоположность этому, рандомизированное исследование на 48 пациентах продемонстрировало, что ведение пациентов с септическим шоком на высоких дозах норадреналина не сопровождалось таким возрастанием РСО2 слизистой желудка, как при комбинированном назначении норадреналина с аргинином-вазопрессином. MoreUi et al. [22] прдемонстрировали возрастание кровотока в слизистой кишки у пациентов на продленной инфузии норадреналина после однократного болюса терлипрессина. Та же самая группа исследователей использовала терлипрессин у пациентов в наркозе для коррекции гипотензии, вызванной курсовым приемом блокаторов АПФ,  и отмечает негативный эффект препарата на перфузию слизистой [23]. 

            Таким образом, применение вазопрессоров при септическом шоке должно быть соотнесено с имеющейся на данный момент информацией. Целесообразно назначение вазопрессина пациентам, рефрактерным к применению других вазопрессоров, после адекватного восполнения объема жидкости. Эффект терлипрессина на кишечную перфузию  прогнозировать сложно.

            Эффект вазодилятирующих препаратов

            С того момента, как было открыто участие NO-синтазы в патогенезе гипотензии при сепсисе, появилась идея ее блокады с целью коррекции гемодинамических нарушений, наряду с применением вазопрессоров. Однако подавление ее активности может привести к драматическому снижению тканевой перфузии и микроциркуляции за счет усиления сосудосуживающих механизмов [25].

Некоторые авторы указывают, что эндотоксемия ассоциируется с низкими уровнями уровня аргинина, таким образом модуляция параметра с помощью назначения L-аргинина может иметь положительный эффект на гемодинамику, что и было продемонстрировано в некоторых исследованиях [26, 27].  Эти данные предполагают, что назначение вазодилятаторов может быть оправдано целью улучшить микроциркуляцию. Spronk et al. [28] на небольшой группе пациентов с септическим шоком продемонстрировали улучшение циркуляции в подъязычных сосудах при назначении нитроглицерина в небольших дозах. Необходимо отметить, что в данном исследовании нитроглицерин назначался после восполнения объема и улучшение микроциркуляции сопровождалось заметным снижением среднего артериального давления. De Backer et al. [3] показали, что у пациентов с септическим шоком изменение циркуляции в мелких подъязычных сосудах во время назначения добутамина не зависит от  сердечного выброса и артериального давления. Учитывая вышесказанное, нам кажется целесообразным использование нашего опыта с прижизненной микроскопией на мышах для ответа на следующие вопросы: способен ли L-аргинин сам по себе противодействовать возникающим сосудистым нарушениям; является ли комбинация L-аргинина и вазопрессоров более эффективной для восстановления гемодинамики без потери кишечной перфузии [11]? Невзирая на отсутствие эффекта L-аргина на гемодинамику мы наблюдали его профилактическое действие относительно угнетения кровотока в кишечной стенке (рис 1). Необходимо иметь в виду, что модели на крысах отличаются высоким ответом индуцибельной NO-синтазы, что может потенцировать эффекты L-аргина. Назначение L-аргинина вместе с вазопрессорами целесообразнее для профилактики нарушения кишечной микрорциркуляции чем одних вазопрессоров. Одним из возможных объяснений этого феномена является гипотеза, состоящая в том, что несмотря на восстановление среднего давления, микроциркуляторное русло кишечной слизистой остается неперфузируемым благодаря тромбоцитарно-лейкоцитарным механизмам, которые могут быть ингибированы NO. На основании другого предположения, NO действует совместно с вазопрессорами, более выгодно перераспределяя местный кровоток. Таким образом, потенциальные вазоконстрикторы и вазодилятаторы не являются антагонистами друг друга и их совместное назначение может оказать положительный эффект на перфузию слизистой кишки [29]. Ясно также, что для более точного отражения описываемых эффектов необходимы дальнейшие исследования.

Выводы

             Терапия возопрессорами необходима при септическом шоке, когда целевой уровень перфузионного давления не может быть достигнут с помощью инфузионной терапии. При грамотном назначении в низких дозах, норадреналин и вазопрессин способны предотвратить дальнейшие нарушения микроциркуляции в слизистой ЖКТ. Назначение вазодилятатора совместно с вазопрессором может оказаться целесообразным, но для вынесения точных рекомендаций необходимы дальнейшие исследования.

          Литература

1. Nakajima Y, Baudry N, Duranteau J, Vicaut E (2001) Microcirculation in intestinal villi: a comparison between hemorrhagic and endotoxin shock. Am J Respir Grit Care Med 164:1526-1530

2. Sakr Y, Dubois MJ, De Backer D, Creteur J, Vincent JL (2004) Persistent microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in patients with septic shock. Grit Care Med 32:1825-1831

3. De Backer D, Creteur J, Dubois MJ, et al (2006) The effects of dobutamine on microcirculatory alterations in patients with septic shock are independent of its systemic effects. Grit Care Med 34:403-408

4. Piagnerelli M, Boudjeltia KZ, Brohee D, et al (2003) Alterations of red blood cell shape and sialic acid membrane content in septic patients. Grit Care Med 31:2156-2162

5. Piagnerelli M, Boudjeltia KZ, Vanhaeverbeek M, Vincent JL (2003) Red blood cell rheology in sepsis. Intensive Care Med 29:1052-1061

6. Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, et al (2004) Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 32:1928-1948

7. Martin C, Viviand X, Leone M, Thirion X (2000) Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 28:2758-2765

8. Patel BM, Chittock DR, Russell JA, Walley KR (2002) Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock. Anesthesiology 96:576-582

9. Dunser MW, Mayr AJ, Ulmer H, et al (2003) Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: a prospective, randomized, controlled study. Circulation 107:2313-2319 10. Buwalda M, Ince C (2002) Opening the microcirculation: can vasodilators be useful in sepsis? Intensive Care Med 28:1208-1217

11. Nakajima Y, Baudry N, Duranteau J, Vicaut E (2006) Effects of vasopressin, norepinephrine, and L-arginine on intestinal microcirculation in endotoxemia. Crit Care Med 34:1752-1757

12. Levy B, Vallee C, Lauzier F, et al (2004) Comparative effects of vasopressin, norepinephrine, and L-canavanine, a selective inhibitor of inducible nitric oxide synthase, in endotoxic shock. Am J Physiol Heart Circ Physiol 287:H209-215

13. Vallet B, Lund N, Curtis SE, Kelly D, Cain SM (1994) Gut and muscle tissue P02 in endotoxemic dogs during shock and resuscitation. J Appl Physiol 76:793 - 800

14. Malay MB, Ashton JL, Dahl K, et al (2004) Heterogeneity of the vasoconstrictor effect of vasopressin in septic shock. Crit Care Med 32:1327-1331

15. Westphal M, Freise H, Kehrel BE, Bone HG, Van Aken H, Sielenkamper AW (2004) Argininevasopressin compromises gut mucosal microcirculation in septic rats. Crit Care Med 32:194-200

16. Boerma EC, van der Voort PH, Ince C (2005) Sublingual microcirculatory flow is impaired bythe vasopressin-analogue terlipressin in a patient with catecholamine-resistant septic shock. Acta Anaesthesiol Scand 49:1387-1390

17. Knotzer H, Pajk W, Maier S, et al (2005) Arginine vasopressin reduces intestinal oxygen supplyand mucosal tissue oxygen tension. Am J Physiol Heart Circ Physiol 289:H168-173

18. Knotzer H, Maier S, Dunser MW, et al (2006) Arginine vasopressin does not alter mucosaltissue oxygen tension and oxygen supply in an acute endotoxemic pig model. Intensive Care Med 32:170-174

19. Asfar P, Pierrot M, Veal N, et al (2003) Low-dose terlipressin improves systemic and splanchnic hemodynamics in fluid-challenged endotoxic rats. Crit Care Med 31:215-220

20. van Haren FM, Rozendaal FW, van der Hoeven JG (2003) The effect of vasopressin on gastric perfusion in catecholamine-dependent patients in septic shock. Chest 124:2256-2260

21. Klinzing S, Simon M, Reinhart K, Bredle DL, Meier-Hellmann A (2003) High-dose vasopressin is not superior to norepinephrine in septic shock. Crit Care Med 31:2646-2650

22. Morelli A, Rocco M, Conti G, et al (2004) Effects of terlipressin on systemic and regional haemodynamics  in catecholamine-treated hyperkinetic septic shock. Intensive Care Med 30:597-604

23. Morelli A, Tritapepe L, Rocco M, et al (2005) Terlipressin versus norepinephrine to counteract anesthesia-induced hypotension in patients treated with renin-angiotensin system inhibitors:
effects on systemic and regional hemodynamics. Anesthesiology 102:12-19

24. Dubois MJ, De Backer D, CreteurJ, Anane S, Vincent }L (2003) Effect of vasopressin on sublingual microcirculation in a patient with distributive shock. Intensive Care Med 29:1020-1023

25. Spain DA, Wilson MA, Bar-Natan MF, Garrison RN (1994) Nitric oxide synthase inhibition aggravates intestinal microvascular vasoconstriction and hypoperfusion of bacteremia. J Trauma 36:720-725

26. Pastor CM, Payen DM (1994) Effect of modifying nitric oxide pathway on liver circulation in a rabbit endotoxin shock model Shock 2:196-202

27. Lorente,JA, Delgado MA, Tejedor C, et al (1999) Modulation of systemic hemodynamics by exogenous L-arginine in normal and bacteremic sheep. Crit Care Med 27:2474-2479

28. Spronk PE, Ince C, Gardien MJ, Mathura KR, Oudemans-van Straaten HM, Zandstra DF (2002) Nitroglycerin in septic shock after intravascular volume resuscitation. Lancet 360:1395-1396

29. De Backer D (2006) L-arginine and vasopressor agents: when antagonists have unexpected synergistic effects. Crit Care Med 34:1847-1849