патофизиология септического шока

Вступление

Сепсис определяется как системный воспалительный ответ на присутствие инфекции. Продолжается полемика относительно точности этого определения для различных медицинских ситуаций, но большинство клиницистов согласны, что системный воспалительный ответ - ведущий механизм патогенеза септического процесса. Патофизиология сепсиса и септического шока включает в себя эндогенные и экзогенные медиаторы, которые становятся слагаемыми воспалительного ответа (таблица 1). Многие из этих медиаторов являются элементами защитной реакции организма в ответ на какую-либо инвазию. Установлено, что подобного типа патофизиологический ответ возникает при других воспалительных ситуациях, таких как панкреатит, травма, ожоги и прочие стрессовые состояния [1-3]. В этой лекции сделан обзор некоторых последних иследований природы и патофизиологии сепсиса и септического воспалительного ответа.

Грам отрицательный сепсис и септический шок

Патогенез Гр- сепсиса представляет собой развитие комплексного каскада реакций, вызванного липополисахаридом (LPS) или эндотоксином, который является компонентом клеточной стенки Гр- бактерии [З]. Большое внимание исследователей было сконцентрировано на изучении эндотоксина и его роли в патофизиологии Гр- и Гр+ сепсиса. В частности, проводился направленный поиск возможности блокировать эффекты эндотоксина с помощью специфических моноклональных антител и ингибиторов как при сепсисе, так и при эндотоксемии, и у пациентов с другими воспалительными заболеваниями.

Центральная роль эндотоксина связана с его способностью стимулировать различные аспекты воспалительного ответа. В частности, он активирует комплемент, нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты. Циркулирующий LPS также может индуцировать активацию полиморфонуклеарных лейкоцитов и макрофагов, которые высвобождают различные воспалительные медиторы и цитокины, адгезивные молекулы к клеточной поверхности, токсические радикалы кислорода, продукты метаболизма арахидоновой кислоты и оксид азота. Наконец, LPS способен активировать системы коагуляции и фибринолиза. Например, было показано,что введение небольших доз эндотоксина добровольцам может вызывать клиническую картину сепсиса с лихорадкой, тахикардией, тахипноэ, нарушением артериального давления и функции сердца. Введение эндотоксина сопровождается выделением воспалительных цитокинов, которые могут быть ингибированы превентивным лечением с помощью специфических блокаторов. В последних сообщениях Silva и соавт. описывают клинический синдром, вызванный введением 1 мг эндотоксина Salmonella minnesota. Как и при клинике сепсиса, у больных развивалась лихорадка, тахикардия, тахипноэ, с увеличением сердечного выброса, снижением системной сосудистого сопротивления, последующей вслед за лейкоцитозом лейкопенией и повышением печеночных ферментов. В дополнение к этому у пациентов повышался уровень тумор некротизирующего фактора (TNF), интерлейкинов (IL-1, IL-6) [8]. В работах Casey и соавт. при исследовании профиля цитокинов у 97 пациентов с септическим синдромом найдено, что только у 54% определяется уровень TNF, у 37% - уровень IL-1, у 80% -уровень IL-6, у 89 % - уровень эндотоксина в плазме. Высокий уровень IL-6 был связан с увеличением смертности, имея лучшую корреляцию, чем LPS. Эта шкала содержит в себе уровни LPS, IL-1, IL-6 и TNF; высокие значения по этой шкале пропорционально связаны с повышенным риском смертности [б].

Грам положительный сепсис

Является общепризнанным, что Гр+ сепсис имеет тенденцию к росту. Последние сообщения отметили одинаковую частоту Гр- и Гр+ инфекции у больных с септическим синдромом. Гр+ микроорганизмы не содержат в своей клеточной стенке эндотоксин и вызывают септические реакции через другие механизмы. Многие Гр+ микроорганизмы имеют липосахаридную капсулу, их клеточная стенка содержит фосфолипидную мембрану, окруженную слоем пептидогликанов. Полимеры, такие как тейхоновая и тейхуроновая кислоты, и полисахариды могут быть связаны с каждым из этих слоев. Наконец, бактерии могут содержать специфические антигены, такие как стафилококковый протеин А, стрептококковый протеин М, расположенные на поверхности клеток. Эндотоксины , продуцируемые Гр+ бактериями, также могут вовлекаться в патогенез системного воспалительного ответа на инфекцию. Кроме того, на развитие септического ответа влияет гликокалекс Гр+ флоры. Предшественники пептидогликана и другие компоненты клеточной стенки Гр+ бактерии способны стимулировать продукцию воспалительных цитокинов, таких как TNF, IL-1. Пептидогликан и тейхоновая кислота активируют альтернативные патологические пути комплемента. Было показано, что компоненты клеточной мембраны Гр+ бактерии изменяют активность макрофагов и лимфоцитов и связываются с гуморальными факторами. При введении лабораторным животным компонентов клеточной мембраны могут быть получены различные типы воспалительных реакций. К сожалению, существует много разновидностей Гр+ микроорганизмов, а их разнообразие зависит от компонентов клеточной мембраны. Соответственно, комплекс ответных реакций на инвазию Гр+ инфекции является гораздо более сложным в сравнении с эндотоксином. Сейчас идентифицировано большое количество токсинов, которые воздействуют на моноциты и вызывают выброс цитокинов, способствуют метаболизму арахидоновой кислоты с последующим освобождением воспалительных лейкотриенов и простагландинов, активируя каскад системы комплемента, тромбоциты и систему коагуляции, увеличивая проницаемость клеточных мембран [9]. Один из таких токсинов (токсин-1), вызывающий синдром септического шока, действуя подобно эндотоксину, может инициировать системный воспалительный ответ. Один из основных механизмов, за счет которого Гр+ токсины активируют моноциты, лимфоциты, полиморфноядерные лейкоциты (PMNLs), тромбоциты и другие клетки, является увеличение проницаемости клеточной мембраны. Изменения в проницаемости клеточной мембраны могут вести к трансмембранному потоку низкомолекулярных веществ и макроионов, которые приводят к нарушению функции клеток [9].

Сосудистая недостаточность

Одним из клинических маркеров раннего сепсиса является гипердинамия сердечно-сосудистой системы, которая характеризуется увеличением сердечного выброса и низким сосудистым сопротивлением [11-13]. В сообщениях Lorente и соавт. показано, что высокий уровень смертности отмечается у пациентов с низким сосудистым сопротивлением несмотря на применение вазопрессорных препаратов. Однако, как теперь известно, нарушения сосудистого тонуса имеют временный характер. В некоторых сосудах просвет расширен, что, по-видимому, способствует увеличению сердечного выброса, тогда как другие сосуды находятся в состоянии вазоконстрикции и вызывают местную ишемию [15]. Механизм, обуславливающий подобную неравномерность тканевой перфузии, не вполне ясен. Предполагается участие комплекса поврежденных эндотелиальных клеток, тромбоцитов, PMNLs, микроэмболов, наличие или отсутствие окисида азота (NO), других медиаторов вазодилатации, таких как простациклин, гистамин, брадикинин, которые вызывают перераспределение ионов и нарушение сосудистой чувствительности к эндогенным медиаторам сосудистого тонуса [14,15]. При изучении потенциальной роли NO в патогенезе сосудистых изменений при сепсисе Palwer и соавт. определили комплекс взаимоотношений между NO и другими потенциальными медиаторами воспалительного ответа, который объясняет сосудистые изменения на фоне септического процесса, включая угнетение чувствительности сосудистой гладкой мускулатуры к применению вазоконстрикторов [15]. Дополнительными факторами, которые могут усиливать блокаду сосудистой чувствительности, являются продукты метаболизма арахидоновой кислоты, уменьшение количества альфа-рецепторов в сосудистой стенке и содержания кальция в системе сократительного аппарата. В работах Hersey и Bond in vitro было продемонстрировано, что в скелетной мускулатуре после введения эндотоксина возрастало потребление кислорода, которое сопровождалось увеличением уровня вазодилатации и притока крови. Понятие о критическом уровне доставки кислорода во время сепсиса и при других воспалительных состояниях стало источником многочисленных дискуссий. Различия в полученных расчетах потребления кислорода были камнем преткновения в этих научных спорах. В последних работах Ronco и соавт. удалось измерить уровень доставки кислорода у септических и несептических больных в критическом состоянии. Авторы нашли, что между группами нет различий в критическом уровне доставки кислорода для анаэробного метаболизма, при этом было отмечено, что точка критической доставки кислорода для анаэробного метаболизма оказалось ниже, чем в предыдущих исследованиях.

Перемещение бактерий из просвета ЖКТ

Терминальный отдел подвздошной кишки и слепая кишка являются естественным резервуаром Гр- бактерии и других продуктов, содержащих эндотоксин. Целостность слизистой оболочки кишки может быть нарушена при различных ситуациях, например, таких как нарушения кровообращения, термическое повреждение, геморрагический шок, кишечная непроходимость, иммунодепрессивная химиотерапия и тяжелые воспалительные заболевания. Повреждение целостности кишечника приводит к патологической проницаемости внутренней оболочки кишечника и может сопровождаться перемещением бактерий и/или эндотоксинов из ЖКТ в мезентериальные лимфатические сосуды и портальную систему. Дополнительными факторами этого процесса являются быстрое размножение кишечных бактерий и связанное с этим дополнительное повреждение слизистой оболочки кишечника. В печени бактерии и эндотоксины могут запускать системный воспалительный ответ посредством активации Купферовских клеток или гепатоцитов. Если защитная система гепатоцитов не выполняет барьерной функции, бактерии и эндотоксины проникают в систему общей циркуляции. Комплекс взаимоотношений при транслокации микрофлоры из кишечника и развитие полиорганной недостаточности были представлены недавно в исследовании Baue [21]. Таким образом, транслокация кишечной флоры может быть первичным или вторичным механизмом инициации и распостранения системного воспалительного ответа, который обуславливает продолжение септического синдрома и развитие полиорганной недостаточности [21 ]. В работах Brathwaite и соавт. обнаружена транслокация кишечной флоры у травматологических пациентов с геморрагическим шоком. Кишечные бактерии были высеяны в культуре крови из портальной вены и даже в культуре мезентериальных сосудов у некоторых пациентов с геморрагическим шоком. В экспериментальной модели острого панкреатита все выжившие крысы имели доказанную кишечную транслокацию. При посеве чаще всего выделяли Escherichia coli, причем процесс транслокации значительно увеличивает тяжесть панкреатита. В последних сообщениях у пациентов с септическим синдромом в 89% обнаружен эндотоксин в плазме, при этом достоверно установлено, что большой процент эндотоксемии связан с процессом транслокации бактерий из просвета ЖКТ.

Каскад комплемента

Каскад комплемента как множество других реакций вовлечен в патофизиологию сепсиса. Классическая патологическая активация комплемента может начинаться при участии бактерий, иммунных комплексов и поврежденных эндотелиальных клеток. Активация комплемента сопровождается формированием анафилаксинов СЗа и С5а и конечных комплексов комплемента С5в-9. Эти продукты каскада комплемента могут активировать нейтрофилы, макрофаги и тромбоциты, которые затем с помощью лизосомальных энзимов, цитокинов, свободных радикалов, гистамина и продуктов метаболизма арахидоновой кислоты ведут к развитию воспалительного ответа. Активация каскада комплемента, также как и системы коагуляции, фибринолиза и кинин-каликреиновой системы лежит в основе патогенеза септического ответа.

Полиморфоядерные лейкоциты (PMNLs)

PMNLs являются одним из основных компонентов защитной системы организма человека против инвазии микроорганизмов. Они обеспечивают хемотаксис, фагоцитоз и конечное переваривание захваченной микрфлоры. Кроме того, они содержат метаболиты арахидоновой кислоты, лизосомальные и другие протеолитические энзимы. Воспалительный ответ нейтрофилов начинается с их продвижения к зоне повреждения, где возникает адгезия PMNLs к эндотелиальным клеткам посткапиллярных венул. После соответствующей стимуляции воспалительными медиаторами (циркулирующие цитокины, продукты метаболизма арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, комплемент и гистамин), первая фаза адгезивного процесса проявляется перемещением нейтрофилов и локализацией их вдоль сосудистого эпителия. Этот процесс поддерживается на поверхности эндотелиальных клеток различными адгезивными молекулами. В результате краевой локализации активированные PMNLs прилипают к сосудистым эндотелиальным клеткам под контролем регуляции адгезии со стороны В-2 адгезивных молекул (таких как CD11a/CD18 и CD11b/CD18b). Активированные нейтрофилы способны мигрировать через сосудистый эндотелии в интерстиций [21].

В качестве осложнения сепсис часто встречается у послеооперационных пациентов. В работах Wakefield была предпринята попытка исследовать связь послеоперационного сепсиса с дисфункцией PMNLs. Автором были оценены функциональная активность нейтрофилов и фенотипические маркеры активации у 28 пациентов после больших хирургических вмешательств. У 39% пациентов, у которых в последствии развились септические осложнения, в первый послеоперационный день были обнаружены гиперпродукция перекиси водорода и угнетение CD11b рецепторов на поверхности PMNLs. Данные позволяют утверждать, что послеоперационныеми септические осложнения не связаны с депрессией PMNLs. Активация PMNLs в раннем послеоперационном периоде является предвестником развития септического процесса, что может использоваться в качестве раннего маркера воспалительного ответа [24].

Оксидантные повреждения

Появление свободных радикалов и других метаболитов окисления составляет неотъемлимую часть воспалительного каскада. Активированные PMNLs и макрофаги могут выбрасывать токсические медиаторы, способные повреждать ткани путем переоксидации липидной мембраны клеточной стенки и органелл, денатурации энзимов, структурных белков, кислот ядра и полисахаридных компонентов интерстиция и базальной мембраны [27].Свободные радикалы и метаболиты образуются в результате синтеза простагландинов и лейкотриенов из арахидоновой кислоты. В процесс разрушения микробов активированными фагоцитами, макрофагами и циркулирующими нейтрофилами вовлечены супероксидаза, перекись водорода и другие продукты миелопероксидазных реакций, которые, в свою очередь, способствуют адгезии PMNLs в зоне повреждения к эндотелиальной поверхности [28]. Фермент ксантин оксидаза, расположенный на поверхности эндотелиальной клетки, участвует в выработке свободных радикалов, захвате и разрушении циркулирующих микроорганизмов с помощью клеток ретикуло-эндотелиальной системы [З].

Выводы

Патофизиология сепсиса оказалась чрезвычайно сложным комплексным процессом. Результаты последних научных и клинических исследований дополнили наши представления о патогенезе реакций организма на внедрение инфекции, были найдены ключевые звенья системного воспалительного ответа, которые являются важными при определении прогноза заболевния.

Литература