Использование рекомбинантного активированного фактора VII в качестве дополнительной терапии массивного кровотечения

Неконтролируемое массивной кровотечение является важной причиной смертности у пациентов различного профиля. Повреждение сосуда при массивном кровотечении, как правило, можно устранить при помощи хирургического вмешательства или эмболизации. Коагулопатическое кровотечение возникает вследствие потребления факторов свертывания крови и тромбоцитов, гемодилюции при массивной инфузионной терапии или метаболических нарушений – при ацидозе или гипотермии [1], и сопровождается высокой летальностью.

Общепринятое лечение коагулопатического или диффузного кровотечения включает инфузионную и трансфузионную терапию для замещения жидкости и компонентов крови, однако данные методы могут усугубить коагулопатию и сопровождаются другими осложнениями, которые могут привести к летальному исходу. Гемостатические препараты в качестве дополнительной терапии позволяют преодолеть ограничения современных методов терапии, однако их эффективность недостаточно изучена в клинических условиях.

Рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa; Novo Seven^®) может быть полезен в терапии коагулопатических кровотечений, однако до настоящего времени для данного препарата не разработаны официальные рекомендации по его применению в качестве дополнительной терапии массивного или коагулопатического кровотечения.

rFVIIa используется все чаще, однако не существует четких рекомендаций по выбору пациентов, которым следует назначать данный препарат, дозировкам и длительности терапии. В настоящее время проводится несколько клинических исследований II и III

фазы (см. приложение), однако, их результаты будут известны только через несколько лет. Цель данного руководства – помочь клиницисту принять решение о необходимости терапии rFVIIa, учитывая вопросы стоимости и безопасности препарата у пациентов с массивным кровотечением в условиях отсутствия утвержденных рекомендаций, и обеспечить поддержку в виде экспертного соглашения, на которое можно ссылаться.

В данной статье представлены выдержки из систематического обзора по использованию rFVIIa у пациентов с массивным кровотечением, а также основные рекомендации по применению данного препарата, подтвержденные представленными данными [2]. Рекомендации основаны на согласованном мнении экспертов в области критической и интенсивной терапии, анестезиологии, травматологии и гематологии, представляющих крупные Европейские профессиональные ассоциации, и разработаны для того, чтобы помочь практикующим врачам правильно использовать данный препарат.

 
Материалы и методы

  Поиск данных, на основе которых разрабатывались настоящие рекомендации, производился в Medline, EMBASE и Cohrane базах данных (1980-2005) с использованием в качестве критерия поиска термины: активированный фактор VII, сокращенный вариант термина и NovoSeven^®, и перекрестных критериев поиска – травма, коагулопатия, геморрагия, массивное кровотечение и хирургия. Был произведен дополнительный поиск недавних клинических и экспериментальных исследований и литературных обзоров. Каждому клиническому исследованию присваивалась категория в зависимости от наличия ключевых элементов, таких как скрытая рандомизация, «слепая» оценка исходов, принцип анализа данных «intention-to-treat» (если пациент был включен в исследование, но по каким-либо причинам произошло невыполнение протокола терапии, его данные не должны исключаться из анализа), и точности определения первичного исхода. Не использовалась строгая методология доказательной медицины с балльной системой оценки. Цель данной работы - добиться полного согласия между членами комитета для каждого пункта рекомендаций.

Данное исследование получило поддержку Европейской  ассоциации анестезиологов (ESA), Европейской ассоциацией интенсивной терапии (ЕSISM), Европейским советом по СЛР (ERS), Европейской ассоциацией гематологов (EHA) и Европейской ассоциацией травматологии и неотложной хирургии (EATES).

Результаты

 Показания к применению

Общие рекомендации

Рекомендация 1

Следует использовать все возможные общепринятые методы остановки кровотечения. Применение rFVIIa не может заменить и не позволяет отсрочить хирургическую операцию или другие методы воздействия на источник кровотечения как, например, ангиографическая эмболизация. Уровень доказательности Е

Обоснование:

rFVIIa может быть эффективен только, если источник массивного кровотечения, такой как поврежденный кровеносный сосуд, найден и его целостность восстановлена. После того, как кровотечение из поврежденного сосуда остановлено, можно применять препарат для индукции свертывания крови в участках диффузного кровотечения и просачивания крови.

Рекомендация 2

Использование rFVIIa не заменяет традиционное применение таких компонентов крови как эритроцитарная масса, свежезамороженная плазма, тромбоконцентрат, криопреципитат/фибриноген. Уровень доказательности Е

Обоснование:

rFVIIa не является препаратом первого ряда при кровотечении. Основным методом лечения является заместительная терапия, для этого используются компоненты крови: эр. масса, СЗП, тромбоконцентрат и криопреципитат/фибриноген. Возможность использования rFVIIa следует рассматривать, только если при применении хирургических методов в комбинации с трансфузией препаратов крови не удалось остановить кровотечение. Однако следует учитывать, что rFVIIa ускоряет процесс свертывания крови только в присутствии достаточного уровня тромбоцитов и фибриногена.

Рекомендация 3

Коррекция гипотермия не является непременным условиям функционирования rFVIIa [3], но вследствие того, что даже небольшое снижение температуры может вызвать замедление кинетики факторов свертывания [4], следует стремиться поддерживать температуру тела на физиологическом уровне. Гипокальциемия часто наблюдается у пациентов с тяжелыми повреждениями, что требует внутривенного введения кальция с последующей частой оценкой его уровня в крови [5].

Если массивное кровотечение продолжается несмотря на вышеперечисленные меры, следует рассмотреть возможность введения rFVIIa. Для обеспечения максимальной эффективности rFVIIa необходимо добиться следующих показателей: количество тромбоцитов выше 50000*10⁹/л, фибриноген выше 0,5-1 г/л, рН≥7,2; гематокрит>24%. Уровень доказательности Е.

Обоснование:

rFVIIa влияет на свертывающую систему крови пациента и запускает быстрое образование тромбина, напрямую связываясь с активированными тромбоцитами, поэтому низкий уровень фибриногена, тромбоцитов и рН<7,10 может значительно снизить активность rFVIIa [3].

Контроль массивного кровотечения

Травматология:

Рекомендация 5

Начальная доза rFVIIa 200 мг/кг с последующим введением по 100 мг/кг спустя 1 и 3 часа после назначения первой дозы может значительно снизить потребность в трансфузии эр. массы, необходимость массивной гемотрансфузии и частоту дыхательной недостаточности (острого респираторного дистресс синдрома) у пациентов с тупой травмой. Уровень доказательности В.

Рекомендация 6

Эффекты rFVIIa у пациентов с проникающими ранениями не определены, и по данному показанию невозможно дать каких-либо рекомендаций. Уровень доказательности В.

Несколько клинических и экспериментальных исследований продемонстрировали эффективность терапии rFVIIa при коагулопатическом кровотечении после травмы. Руководство к использованию rFVIIa было опубликовано на основании исследования, которое проводилось в Израиле и включившего 36 пациентов, получивших rFVIIa [6]. Недавно завершившееся мультицентровое, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Boffard и соавторов [7] изучало эффективность rFVIIa у пациентов с тупыми и проникающими ранениями. Применение rFVIIa сопровождалось значительным снижением частоты возникновения первичных конечных точек, потребности в трансфузии эр. массы, необходимости в массивной гемотрансфузии у пациентов с тупой травмой давностью более 48 часов, а также значительным снижением частоты острого респираторного дистресс-синдрома у всех пациентов с тупой травмой. Исследование не продемонстрировало влияние препарата на объем трансфузии эр. массы у пациентов с проникающими ранениями. в гемотрансфузии, хотя и в этой группе пациентов наблюдалась тенденция к снижению потребности в эр. массе и частоты массивной гемотрансфузии. Поэтому в отношении пациентов с проникающими ранениями невозможно предоставить рекомендации по применению rFVIIa.

Режимы дозирования, рекомендуемые в данной статье, основаны на методиках фармакологического моделирования в исследованиях in vitro. Приведенная здесь доза 200 мг/кг изучалась только в одном рандомизированном исследовании, и более низкие дозы, возможно, также эффективны. Более того, если клинические данные свидетельствуют о том, что коагулопатия скорректирована первой дозой препарата, не существует данных для того, чтобы поддержать системное введение последующих доз.

Патология печени

Рекомендация 7

На основании данных, полученных к настоящему моменту, rFVIIa не должен использоваться при циррозе печени Child-Pugh тип А. Уровень доказательности В.

Предварительное исследование по увеличению дозы препарата у пациентов без кровотечения с тяжелым поражением печени, продемонстрировало нормализацию протромбинового времени, и возможно полезно при лечении кровотечения, обусловленного поражением печени [8]. Рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности, в которое были включены у 245 пациентов с циррозом печени и кровотечением из варикозно  или неварикозно расширенных вен пищевода, не дало определенный результат в отношении влияния на летальность [9]. 

Послеродовое кровотечение

Рекомендация 8

Следует рассмотреть возможность терапии rFVIIa при жизнеугрожающем послеродовом кровотечении, однако данная терапия не должна замещать или откладывать выполнение хирургических методов, таких как эмболизация сосуда или открытая операция, и перевод пациента в соответствующий медицинский центр. Уровень доказательности Е.

До настоящего времени не известны рандомизированные контролируемые клинические исследования, посвященные применению rFVIIa у пациентов с послеродовым кровотечением. Однако опубликовано несколько клинических случаев, свидетельствующих о возможной эффективности rFVIIa в остановке тяжелого послеродового кровотечения. Обзор 13 случаев послеродового кровотечения, выполненный Boehlen и соавторами, также продемонстрировал положительный эффект препарата, применяемого в дозах от 17,5 до 120 мкг/кг [10]. Недавно опубликованные данные о 12 пациентов с тяжелым жизнеугрожающим послеродовым кровотечением показали эффективность rFVIIa в дозах 42-116 мг/кг [11]. Тем не менее, представленные данные следует интерпретировать с осторожностью вследствие потенциальной «ошибки публикации», связанной со стремлением авторов публиковать только удачные попытки применения препарата.

Тяжелое кровотечение у пациентов хирургического профиля

Рекомендация 9

Известны индивидуальные клинические случаи успешного применения rFVIIa в ситуациях, когда все другие стандартные методы контроля кровотечения не увенчались успехом. По мнению экспертной группы из соображений здравого смысла следует рассмотреть терапию препаратом при хирургическом кровотечении, когда все другие варианты лечения исчерпаны. Уровень доказательности Е.

В настоящее время не доступны результаты рандомизированных клинических исследований, посвященных применению rFVIIa у хирургических пациентов. Данные о нескольких клинических случаях применения rFVIIa в хирургических условиях свидетельствуют об остановке кровотечения при использовании доз 80-120 мкг/кг, хотя представленные результаты также могут быть подвержены существенной «ошибке публикации». В тех случаях, когда хирургическое кровотечение не удалось остановить общепринятыми методами, можно предложить использование rFVIIa, несмотря на вероятные «ошибки публикаций».

Кардиохирургия

 Рекомендация 10

rFVIIa является эффективным для контроля послеоперационного кровотечения у пациентов, перенесших операцию на сердце. Уровень доказательности D.

Обоснование:

В настоящее время не доступны результаты крупных проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, посвященных применению rFVIIa в кардиохирургии, хотя одно такое исследование начато. Большое количество клинических случаев и 2 небольших пилотных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования [12, 13] свидетельствуют о положительном эффекте rFVIIa при кровотечениях после кардиохирургических операций. Однако все перечисленные данные могут быть подвержены существенным «ошибкам публикации». 

Рекомендация 11

Профилактическое назначение rFVIIa при плановых операциях в настоящее время не рекомендуется. Уровень доказательности А.

Обоснование:

Недавно завершившееся двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование профилактического назначения rFVIIa не способствует контролю кровотечения у пациентов с нормальными показателями гемостаза, подвергающихся хирургическому вмешательству по поводу перелома таза или таза и головки бедренной кости, у которых ожидается большой объем кровопотери [14]. Назначение rFVIIa не влияет на общий объем периоперационной кровопотери и первичный исход. Напротив двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование различных доз rFVIIa у пациентов, подвергающихся чреспузырной простатэктомии, показало значительное снижение периоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии [15]. Хотя возможен некоторый положительный эффект на объем кровопотери, более весомые доказательства, доступные в настоящее время, не позволяют рекомендовать профилактическое использование rFVIIa.

Операции на печени

Рекомендация 12

Не рекомендуется профилактическое назначение rFVIIa при операциях ортотопической трансплантации или резекции печени. Уровень доказательности B.

Обоснование:

Доступны данные нескольких исследований, изучавших эффекты rFVIIa при операциях на печени. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 183 пациентов, которым выполнялась ортотопическая трансплантация печени по поводу цирроза (класс B или С по Child-Turcotte-Pugh) и вводились rFVIIa или плацебо каждые 2 часа периоперационного периода [16], не продемонстрировало достоверных различий в первичном исходе и в объемах трансфузии эр. массы и других компонентов крови, включая СЗП, тромбоконцентрат и фибриноген, хотя в группе пациентов получавших rFVIIa, большему количеству пациентов удалось избежать трансфузии эр. массы. Более того, по сравнению с плацебо терапия rFVIIa не продемонстрировала снижение объема кровопотери, потребности в кристаллоидах и коллоидах, и сокращение сроков госпитализации и нахождения в отделении интенсивной терапии. Второе рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, посвященное применению rFVIIa при ортотопической трансплантации печени у 82 пациентов в последней стадии печеночной недостаточности также не обнаружило значительных различий в объемах трансфузии эр. массы в периоперационный период [17]. В следующем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 204 пациентов без цирроза, подвергающихся резекции печени, также не было показано достоверное снижение объема трансфузии эр. массы и периоперационной кровопотери, а также количества пациентов, потребовавших гемотрансфузию [18].

Мониторинг

Рекомендация 13:

В настоящее время не существует методов, при помощи которых можно было бы подтвердить необходимость назначения rFVIIa или мониторировать его эффективность. Поэтому мониторинг эффективности rFVIIa должен проводиться на основании визуальной оценки скорости кровотечения и потребности в гемотрансфузии после назначении препарата. Уровень доказательности Е.

Обоснование:

Современные лабораторные тесты не обеспечивают точное отражение состояния пациента, так как для получения их результатов требуется определенное время. Во многих случаях, образцы крови, взятые для анализа повторно нагревают до температуры 37⁰С перед выполнением исследования, и это, вместе с использованием буферных растворов в лабораторных тестах, приводит к ошибкам в оценке гемостаза у пациентов, находящихся в состоянии ацидоза или гипотермии. Для мониторинга активности rFVIIa используется протромбиновое время (ПВ), однако данный тест часто преувеличивает эффект rFVIIa, вследствие высокой чувствительности теста к циркулирующему rFVIIa. Поэтому наиболее точным тестом, позволяющий мониторировать эффективность rFVIIa терапии, в настоящее время является визуальная оценка кровотечения. Если кровотечение остановилось, дальнейшее назначение rFVIIa не требуется.

Общее Противопоказания

 Абсолютные

rFVIIa не должен назначаться пациентам с неблагоприятным прогнозом по мнению консилиума специалистов, занимающихся лечением пациента.

  Относительные

У пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза коронарных артерий и тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе при назначении rFVIIa следует тщательно оценить соотношение риска/пользы. На поверхности нестабильных бляшек в коронарных артериях присутствует тканевой фактор, и назначение rFVIIa может спровоцировать тромбоз в области бляшки, что может привести к острой окклюзии коронарной артерии и инфаркту миокарда.

Безопасность

Karkouti и соавторы представили данные о повышении частоты ОПН у кардиохирургических пациентов, получавших rFVIIa [19]. По данным недавнего систематического обзора всех опубликованных исследований и клинических случаев, посвященных применению rFVIIa при тяжелом кровотечении у пациентов без гемофилии, частота тромбоэмболических осложнений находится в пределах 1-2% [20]. O’Connel и соавторы также описали множество случаев артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений, включая ТЭЛА, которые были учтены по добровольному обращению в базе данных неблагоприятных эффектов Комитета по качеству пищевых продуктов и лекарственных препаратов с 1999 по 2004 [21].

Обсуждения

Цель данного руководства - суммировать современные данныхе о применении rFVIIa при неконтролируемом кровотечении и предложить некоторые рекомендации по адекватному использованию препарата (рис. 1). Тщательно отобрав данные, опубликованные в клинических случаях и исследованиях по применению различных доз rFVIIa у пациентов с коагулопатией различного генеза, удалось прийти к нескольким выводам. Однако следует помнить, что в основе многих представленных здесь рекомендаций лежат исследования, для которых характерна «ошибка публикации».

В некоторых случаях на основании здравого смысла можно рекомендовать использование rFVIIa в лечении неконтролируемого кровотечения, однако данный препарат может быть использован, если все другие способы остановки кровотечения не увенчались успехом. Применение rFVIIa может также снизить потребность в гемотрансфузии и, соответственно, риск осложнений связанных с ней. Назначение rFVIIa также необходимо, если высока вероятность летального исхода при отказе от данного вида лечения. Кроме того, rFVIIa обычно хорошо переносится пациентами и обладает хорошими показателями безопасности с относительно небольшим количеством тромбоэмболических осложнений.

Однако, при использовании rFVIIa следует соблюдать осторожность. Хотя было продемонстрированное некоторое снижение потребности в гемотрансфузии при использовании rFVIIa в определенных ситуациях, в настоящее время отсутствуют доказательства улучшения исхода у данных пациентов. Более того, несмотря на то, что доступные в настоящее время данные свидетельствуют о хорошей переносимости данного препарата, необходимы дальнейшие исследования для определения группы пациентов с повышенным риском тромбоэмболических и других осложнений, который следует учитывать при решении вопроса о назначении rFVIIa.

Так как многие рекомендации, представленные выше, основываются исследованиях, выполняемых без рандомизации и использования плацебо в качестве контроля, их обоснованность ограничена, и для каждой из рекомендаций представлена степень доказательности. В процессе разработки данного руководства, были выявлены области, в которых доказательная база слаба, и таким образом, обозначены направления будущих исследований по эффективности и безопасности rFVIIa. Разработка детальных рекомендаций по применению rFVIIa требует проведения дальнейших проспективных рандомизированных контролируемых слепых клинических исследований, некоторые из которых продолжаются в настоящее время.

Конфликт интересов

Материальные расходы, связанные с проведением встречи экспертов и другими техническими вопросами, были компенсированы за счет средств неограниченного образовательного гранта компании Novo Nordisk. Члены компании не входили в экспертную группу. Представители спонсоров не имели доступа ни к комитету, разрабатывающему данные рекомендации, ни к проведению встречи экспертов и последующим телефонных конференциям. Запрещалось участие спонсоров в процессе разработки руководства по применению препарата. Представители спонсоров не видели текст руководства, до тех пор, пока он не был принят к публикации.

Жан-Луи Винсент получал в прошлом от компании Novo Nordisk гранты и гонорары на проведение исследований. Рольф Россант в прошлом получал от компании Novo Nordisk плату за лекции. Бруно Рио получал заработную плату в компании Novo Nordisk в 2003 и 2005 годах. Ив Озьер получал непрямую поддержку (для ОИТ) от компании Novo Nordisk. Донат Спан является членом экспертного совета компании Novo Nordisk и преподавателем программы АВС травматология, которая осуществляется под руководством Thompson Physician World GmbH и спонсируется из средств неограниченного гранта компании Novo Nordisk.

Приложения

Таб. 1. Продолжающиеся исследования по применению фактора rFVIIa

Рис.1. Алгоритм применения rFVIIa